User:SaraNocentini

Encefalopatie spongiformi trasmissibili
Le Encefalopatie Spongiformi Trasmissibili (EST), o malattie prioniche, sono un gruppo di rare patologie neurodegenerative ad esito invariabilmente fatale, che colpiscono sia gli animali che l’uomo. Le forme di EST più conosciute tra gli animali sono l’Encefalopatia Spongiforme Bovina (BSE), lo scrapie, che colpisce pecore e capre, e la malattia debilitante dei cervi. Queste si trasmettono principalmente per via laterale e orale (Johnson, 2005). Nell’uomo le EST mostrano somiglianze patofisiologiche con altre encefalopatie quali le malattie di Alzheimer e di Parkinson ma, a differenza di quest’ultime, possono presentarsi in forma sporadica, genetica o infettiva (Tab.1). La malattia di Creutzfeld-Jakob in forma sporadica (sMCJ), ad eziologia ancora sconosciuta, è la EST più diffusa con un'incidenza mondiale annuale di 1-2 nuovi casi per milione di persone (Collins et al.; 2006). Le EST genetiche includono la malattia di Creutzfeldt-Jakob genetica (gMCJ), la sindrome di Gerstmann-Sträussler-Sheinker (GSS) e l’Insonnia Familiare Fatale (IFF). Le EST infettive includono il kuru, la MCJ iatrogena (iMCJ) e la variante MCJ (vMCJ). Il kuru era una forma epidemica, associata a rituali cannibalistici, tra gli indigeni di lingua Fore dell’isola di Papua Nuova Guinea (Gajdusek, 1977). La iMCJ è dovuta a trasmissione accidentale della malattia da uomo a uomo attraverso procedure mediche come terapia con ormone della crescita estratto da ipofisi umane infette, trapianto di cornea e interventi neurochirurgici con strumenti contaminati. La vMCJ è causata dall’ingestione di carne bovina contaminata con l’agente della BSE (Wadsworth e Collinge, 2007). L'evento patogenetico fondamentale delle EST è costituito dalla formazione e accumulo, a livello cerebrale, di una proteina amiloidea denominata PrPEST parzialmente resistente alle proteasi. Questa proteina deriva da un precursore fisiologico, espresso ubiquitariamente e ad alti livelli nelle cellule neuronali, chiamato PrPC (c da cellulare) sensibile alle proteasi. La PrPC è codificata dal gene PRNP identico per sequenza e modificazioni post-traduzionali alla PrPEST, ma differente per struttura secondaria e, quindi, con differenti proprietà fisiche e biochimiche (Prusiner 1998; Collinge, 2001). Le EST sono trasmissibili, mediante inoculazione di tessuto infetto, ad una grande varietà di animali di laboratorio (primati, felini, ruminanti, roditori) nei quali producono una EST con caratteristiche simili a quella di origine dell’inoculo dopo un lungo periodo di incubazione, che può durare da pochi mesi a diversi anni (Gibbs e Gajdusek, 1972; Marsh e Kimberlin, 1975; Hadlow et al., 1984). Durante tale periodo si ha una lenta e progressiva neurodegenerazione, ma l’infezione è difficilmente evidenziabile. Nel sistema nervoso centrale sono ben visibili post mortem modificazioni anatomo-patologiche che includono deposizione della proteina prionica, perdita neuronale, alterazioni spongiformi della sostanza grigia e gliosi reattiva (Fierld e Peat 1969; Walsh et al., 2000).

1.1 Le EST umane

Le patologie del sistema nervoso centrale, quali la malattia di Alzheimer, la corea di Huntington e la malattia di Parkinson, mostrano caratteristiche clinico-patologiche pressoché omogenee. Una caratteristica delle malattie da prioni, che ha reso difficile la loro identificazione, è, invece, la presenza di un'ampia gamma di fenotipi clinici e istopatologici (Glatzel et al., 2005). Tale eterogeneità è dovuta a vari fattori. In primo luogo, rispetto alle altre malattie neurodegenerative, le EST possono presentarsi in tre forme: sporadica, genetica ed acquisita tramite infezione. Inoltre, le EST acquisite possono esibire fenotipi differenti in base al sito primario d’infezione o al ceppo dell’agente eziologico (Gambetti et al., 2003). Tra i fattori genetici coinvolti, un ruolo fondamentale è svolto dal gene della proteina prionica PRNP. Mutazioni puntiformi e inserzioni di differente lunghezza in tale gene sono associati alle forme genetiche delle EST. Il codone 129 del gene, sito di un polimorfismo Metionina/Valina (M/V), regola la suscettibilità alla malattia sporadica e infettiva. L'eterozigosi, in questi due casi, risulta essere protettiva, mentre l’omozigosi aumenta il rischio di contrarre la malattia e velocizza la progressione della stessa (Bertram et al.; 2005). Tale polimorfismo regola, inoltre, il fenotipo collegato a varie forme genetiche (Gambetti et al., 2003).

La MCJ sporadica

La MCJ sporadica è la forma più frequente (85%) di EST umana, con un'incidenza mondiale annuale di 1-2 nuovi casi per milione di persone (Collins et al.; 2006). La sua eziologia non è ancora chiara, ma alcune ipotesi suggeriscono sia dovuta a mutazioni somatiche del gene PRNP o conversione spontanea della PrPC in PrPEST come raro evento stocastico (Collinge, 1997). Il quadro clinico di esordio, generalmente intorno ai 68 anni, è rappresentato, in circa la metà dei casi, da deterioramento mentale e disturbi psichiatrici; nel 40% dei casi da segni neurologici a focolaio, con predominanza di disturbi visivi e cerebellari (atassia nella marcia, disturbi dell’equilibrio); nei restanti casi da entrambe le manifestazioni cliniche (Peruzza et al., 2004). Nella fase conclamata della malattia si associano ad un deterioramento mentale rapidamente progressivo, mioclonie, tremori ed altri movimenti involontari, segni cerebellari, piramidali, extrapiramidali o visivi. Nella fase terminale si assiste ad un peggioramento dei sintomi descritti, alla comparsa di crisi epilettiche, stato di mutismo acinetico, rigidità decorticata e coma, con decesso che usualmente sopraggiunge per infezioni respiratorie o sistemiche (Tyler, 1999). La sopravvivenza media è di circa 4-5 mesi, ma alcuni pazienti possono rimanere in vita in uno stato semi-vegetativo per più di un anno (Johnson, 2005). La malattia non è associata a mutazioni genetiche, ma l’omozigosi per la Metionina al codone 129 del gene PRNP conferisce un’aumentata suscettibilità per la stessa (Palmer et al., 1991). La presenza nel liquido cefalorachidiano (LCR) della proteina 14-3-3, un marcatore di sofferenza neuronale, ha un buon valore diagnostico, mentre anomalie elettro-encefalo-grafiche, non specifiche della sMCJ, sono presenti, ma non costanti, durante tutto il decorso della malattia (Collins et al., 2006).

Le EST genetiche

Le forme genetiche rappresentano il 10-15% dei casi di EST umane e sono legate a mutazioni autosomiche dominanti del gene PRNP. Più di 30 mutazioni puntiformi in questo gene sono associate alla malattia (Mead, 2006) (Fig.1). Le più frequenti nella popolazione italiana sono quelle al codone 200 e 210 e presentano una sintomatologia simile a quella della forma di MCJ sporadica, ma con esordio più precoce (Ladogana et al., 2005). Le forme familiari, pur essendo diagnosticabili in vita mediante l'identificazione delle mutazioni del gene PRNP, mostrano caratteristiche cliniche molto variabili tra i soggetti affetti, anche della stessa famiglia (Barbanti et al., 1996; Zarranz et al., 2005). Il polimorfismo al codone 129 svolge, infatti, un ruolo importante nel modulare il fenotipo delle EST genetiche: nella forma genetica di MCJ in cui la mutazione al codone 178 è associata con l'omozigosi per la valina in posizione 129, si osserva una sintomatologia tipica di MCJ; se la stessa mutazione è associata con l'omozigosi per la metionina, la malattia si presenta come FFI ed è caratterizzata da insonnia, disturbi del sistema nervoso autonomo e disturbi motori e cognitivi (Goldfarb et al.,1992). Anche la GSS si manifesta in forma genetica ed è principalmente associata alla mutazione al codone 102 (Glatzel et al., 2005). La malattia compare intorno ai 55 anni ed è caratterizzata da atassia cerebellare cronica a cui si associano altri segni clinici quali la demenza e il mioclono (Johnson, 2005). L'esame elettro-encefalo-grafico in queste ultime due forme non mostra, di solito, una caratteristica periodicità e la proteina 14-3-3 non è sempre presente nell'LCR. Nel gene PRNP sono state anche evidenziate inserzioni di differente lunghezza (da 2 a 9 octapeptidi) associate sia alla MCJ che alla GSS (Krasemann et al.,1995; Yanagihara et al., 2002). In questi pazienti la malattia ha un esordio precoce e una lunga durata.

La MCJ iatrogena

La MCJ iatrogena, dovuta a trasmissione accidentale da uomo a uomo attraverso procedure mediche, mostra una sintomatologia clinica correlata al modo in cui il paziente viene esposto all’agente patogeno. Il tempo di incubazione nella MCJ iatrogena varia da un minimo di 1 anno, in seguito ad infezione tramite strumenti neurochirurgici, ad un massimo di 30 anni, in seguito a terapia con ormone della crescita (Brown et al, 2006). Nei casi iatrogeni, dovuti a trapianti di cornee infette o inoculazione accidentale dell'agente infettivo direttamente nel sistema nervoso centrale, la sintomatologia clinica è simile a quella della MCJ sporadica (Heath et al., 2006). L'esordio clinico, dopo infezione per via periferica (terapia con ormone della crescita o con gonadotropine infetti), è, invece, caratterizzato da segni cerebellari e disturbi visivi; solo successivamente compaiono deterioramento mentale e mioclonie (Brown et al., 2006). La MCJ iatrogena non risulta essere associata a mutazioni genetiche, ma l’omozigosi per la Valina o la Metionina in posizione 129 del gene PRNP sembra conferire un’aumentata suscettibilità per lo sviluppo della patologia (Brown et al., 2000).

La variante della MCJ

La variante della MCJ è stata descritta in Gran Bretagna nel 1996, dopo il manifestarsi di dieci casi atipici della MCJ in pazienti sotto i 40 anni (Will et al., 1996). Questa forma è probabilmente dovuta all’esposizione, per via orale, all'agente della BSE. La vMCJ non è associata a mutazioni genetiche, ma l’omozigosi per la metionina al codone 129 del gene PRNP conferisce un’aumentata suscettibilità per la malattia (Peden e Ironside, 2004). Differisce dalla forma classica di MCJ per la durata della malattia, superiore ai sei mesi, e le caratteristiche cliniche d’esordio. Infatti i sintomi sono principalmente rappresentati da disturbi di tipo psichiatrico come depressione e ansietà, disturbi sensoriali di tipo dolorifico e atassia della marcia (Spencer et al., 2002). L'esame neuropatologico mostra numerose placche amiloidi contenenti PrPEST, circondate da vacuoli (placche floride), nella corteccia cerebrale e cerebellare, e perdita neuronale soprattutto nei gangli della base e nel talamo (Ironside e Head, 2004). La proteina 14-3-3 è presente solo nel 50% dei casi e, quindi, poco utile a fini diagnostici (Green et al., 2001). Tale forma è, inoltre, trasmissibile attraverso trasfusione di sangue, da individui infetti ad individui sani, e mostra un tempo di incubazione di circa 6 anni (Editorial team, 2007).